P4O2 (“Medicina di precisione per più ossigeno”) è un consorzio olandese che conduce ricerche per migliorare la prevenzione e il trattamento delle malattie polmonari. Il consorzio è composto da circa 30 parti, tra cui University and Corporate Medical Centers, Long Alliantie Nederland e Longfonds. All’UMC Groningen, l’attenzione è concentrata sulla BPCO, affermano i pneumologi il professor Dirk Jan Selbos e il dottor Martin van den Berg.
Van den Berge partecipa agli studi clinici e genetici dell’asma e della BPCO presso l’UMCG. Slebos sta lavorando principalmente a studi clinici su nuovi trattamenti per la BPCO grave. “Pazienti da tutto il paese vengono qui”, dice. Di conseguenza, possiamo aggregare molti dati in un database e condurre ricerche sullo sviluppo della BPCO. Ad esempio, ogni anno vediamo centinaia di persone con BPCO grave in età relativamente giovane provenienti da tutti i Paesi Bassi. Siamo uno dei pochi ospedali che esegue la broncoscopia utilizzando valvole che chiudono la parte più malata dei polmoni. Ciò consente alla parte sana dei polmoni di funzionare meglio. Quindi abbiamo dati specifici per tutti questi pazienti”.
Sindromi varie
All’interno della P4O2, più gruppi stanno seguendo questa strada, incluso il gruppo covid e il cosiddetto gruppo PRIL di persone che non hanno ancora avuto la BPCO, ma sono a rischio di svilupparla. “Da Groningen, contribuiamo con il nostro gruppo BPCO”, afferma van den Berg. Ci sono molti ricercatori e aziende intorno a gruppi clinici che possono contribuire con conoscenze e competenze. Ad esempio sull’uso del naso o dei raggi elettronici. Inoltre, vengono prelevati campioni che possiamo utilizzare per fare ricerche di base, ad esempio, sulle colture epiteliali”.
A parte la rara variante genetica, la causa esatta della BPCO non è ancora nota. È spesso associato al fumo, ma il collegamento non è chiaro: la maggior parte degli (ex) fumatori non sviluppa la BPCO, ma quasi tutti i pazienti con BPCO nei Paesi Bassi fumano. “Ci sono anche tutti i tipi di sindromi diverse all’interno della BPCO”, continua Silbos. “La malattia può progredire rapidamente e in giovane età o lentamente, uno sviluppa la bronchite e l’altro il tessuto polmonare scompare. Non si sa molto di queste differenze. Ecco perché vogliamo raccogliere quante più caratteristiche possibili dei pazienti, clinicamente e Con questo vogliamo saperne di più sull’origine della malattia e il suo decorso e tutti i tipi di interazioni tra, ad esempio, i geni, le proprietà del tessuto polmonare, i valori del sangue e le funzioni delle proteine.Grazie alla collaborazione all’interno di P4O2, possiamo confrontare anche i nostri dati con quelli dei ricercatori di Amsterdam che studiano il gruppo PRIL, cioè le persone a rischio di sviluppare la BPCO. In questo modo speriamo di essere in grado di trovare differenze rilevanti e possibilmente indicazioni di progressione della BPCO”.
grandi dati
Le domande principali per la ricerca UMCG sono chi sviluppa la BPCO e quale tipo di BPCO si sviluppa in quale paziente. Negli ultimi anni sono state fatte molte ricerche su questo argomento, ma oggi i ricercatori hanno accesso ai big data e a tutti i tipi di metodi di ricerca su larga scala, come la genomica, la proteomica e altri processi. “Offre molte nuove possibilità per lo studio delle malattie”, afferma van den Berg. “Questo è quello che stiamo facendo in P4O2. Non è mai stato fatto in questo modo in un grande gruppo di BPCO in tutto il mondo. Un altro vantaggio è che stiamo seguendo i pazienti per molto tempo. Non stiamo facendo ricerche sull’intervento, ma stiamo seguendo un gruppo di monitoraggio scientifico che mette a disposizione una mappa delle persone molto dettagliata.Non solo persone con BPCO lieve o grave, ma anche controlli sani.Vogliamo includere circa 600 persone: 250 con BPCO grave, circa 250 con malattia lieve e circa 100 persone con BPCO grave”.
Vengono raccolti tutti i tipi di dati, come dati spirometrici, volume polmonare, emogasanalisi, dati sulla qualità della vita da questionari, frequenza delle riacutizzazioni, anamnesi di fumo, comorbidità e dati TC. Inoltre, c’è materiale da sangue, urina, espettorato, spazzole epiteliali dal naso e dai bronchi e biopsie. Il test annuale di funzionalità polmonare viene somministrato ai partecipanti per un periodo di cinque anni e i pazienti vengono sottoposti a screening se si verificano esacerbazioni.
Profilazione virtuale
Viene anche studiata la fenotipizzazione delle malattie polmonari. Van den Berg: “Quando ho svolto la mia ricerca di dottorato all’inizio di questo secolo, una malattia polmonare come l’asma era ancora vista come una malattia. Sapevamo che gran parte degli asmatici aveva allergie, mentre un’altra parte no. È noto che gli eosinofili a volte svolgono un ruolo nell’asma. Ma la fenotipizzazione ha ancora scarso significato clinico. Con l’avvento dei corticosteroidi per via inalatoria, abbiamo visto che questo farmaco non è abbastanza efficace in alcuni pazienti. Negli ultimi 10 anni, abbiamo imparato molto su curare questo gruppo di pazienti, attraverso terapie mirate con materiali biologici”.
Oggi, la terapia anti-IL5 viene eseguita per le persone con asma eosinofilo grave che non rispondono ad altri trattamenti. Questo funziona molto bene ed è stato un punto di svolta nel trattamento di questi pazienti. Ma nei primi studi sull’antagonista IL5, circa 15 anni fa, la fenotipizzazione non è stata ancora eseguita. Quindi i primi risultati furono negativi: non c’era alcun effetto sulla funzionalità polmonare e sulle riacutizzazioni. “Con risultati come questi, l’azienda farmaceutica potrebbe decidere di interrompere l’ulteriore sviluppo del farmaco”, afferma van den Berg. “Fortunatamente, gli antagonisti dell’IL5 sono stati successivamente studiati specificamente nelle persone con asma eosinofilico grave. Si scopre che funzionano bene per loro. Ma questo indica l’importanza del fenotipo. Questa caratterizzazione è ora in corso. Attraverso le tecniche omiche, ora abbiamo un’opportunità per indagare In quali processi biologici sono attivi e quali no, in quali sottogruppi di pazienti.Anche i farmacisti sono interessati a questo, quindi possono sviluppare un farmaco sempre più mirato”.
microbioma
L’integrazione dei pazienti sta procedendo bene. I risultati delle prime analisi sono attesi solo da tempo, ma è già stato dimostrato che alcuni aspetti del microbioma respiratorio nella BPCO differiscono da quello dei soggetti non BPCO: sembra esserci una minore diversità nella popolazione batterica, che è malsana . per le vie aeree. “È possibile che la diversità sia un predittore del rischio di attacco polmonare nella BPCO”, afferma van den Berg.
Secondo Slebos, è molto importante vedere tutti i pazienti che partecipano all’UMCG ogni anno. La domanda è anche se 5 anni di follow-up siano sufficienti. “Forse dobbiamo estenderlo un po’, ma quello che verrà fuori in futuro è molto eccitante”, afferma Selpos. “Personalmente trovo interessante dare un’occhiata più da vicino alla BPCO all’interno delle famiglie. Sentiamo regolarmente dai pazienti che la BPCO è attiva nelle famiglie”. Le loro famiglie, anche se non siamo in grado di identificare un chiaro fattore genetico per questo. Avremmo potuto guardare non solo i pazienti, ma anche i loro parenti. Forse avremmo potuto imparare molto anche da quello. Forse avremmo potuto aggiungere quell’aspetto al progetto in seguito.”
P4O2 fa parte del programma nazionale di ricerca sui polmoni istituito dalla Dutch Respiratory Society (NRS) insieme a società polmonari, specialisti, pazienti e aziende, tra gli altri. 14,5 milioni di euro sono stati messi a disposizione per P4O2 dal principale settore delle scienze della vita e della salute (Salute ~ Paesi Bassi).
“Vie aeree su un chip”
All’UMCG, i Dipartimenti di Patologia, Biologia medica e Malattie polmonari partecipano a P4O2. Centinaia di pazienti con BPCO in vari stadi di gravità della malattia saranno ampiamente esaminati e descritti. Inoltre, le cellule dei polmoni dei pazienti con BPCO vengono coltivate in vitro in un modello “airway on a chip”, per ricercare, ad esempio, gli effetti della segnalazione precoce del danno, dell’ambiente e dello stile di vita sulla riparazione del danno nei tessuti delle vie aeree dei pazienti con BPCO. Questa tecnica può essere utilizzata anche per testare funzionalmente nuovi bersagli farmacologici.
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