Tre gruppi di ricerca hanno trovato indipendentemente fibrille TMEM106B nel cervello di pazienti con malattie neurodegenerative, compreso il frontotemporale malattia mentale (FTD). “Questa è una nuova scoperta per il campo della ricerca”, afferma la ricercatrice medica MPE (Marie-Paule) van Engelen dell’Alzheimer’s Center di Amsterdam.

Nella ricerca statunitense, le fibre amiloidi sono state estratte dal cervello di 4 pazienti con 4 su 5 sottotipi del sottotipo FTD-TDP.¹ Questo sottotipo è caratterizzato da segni clinici specifici e inclusioni neuronali patologiche con attività immunoreattiva del TDP-43 (proteina legante il DNA TAR). Invece delle fibre della proteina TDP-43, i ricercatori hanno trovato fibre contenenti una porzione della proteina transmembrana 106B (TMEM106B). Questa è la proteina lisosomiale che in precedenza si pensava fosse un fattore di rischio genetico per FTD-TDP. Inoltre, i ricercatori hanno trovato alte concentrazioni della proteina TDP-43 assemblata in una forma non fibrosa utilizzando l’etichettatura dell’immunofluorescenza. I risultati confermano che FTD-TDP si lega alle fibrille amiloidi, ma è formato da TMEM106B e non da TDP-43.

per età

Un altro studio internazionale (Inghilterra, USA, Giappone) ha esaminato la struttura delle fibre TMEM106B da regioni cerebrali di 22 pazienti con accumuli di amiloide elevati e 3 soggetti con poca o nessuna amiloide.² Sono stati trovati tre diversi metodi di piegatura di TMEM106B, senza una chiara relazione con la malattia. Le fibre TMEM106B sono state trovate anche nel cervello di soggetti anziani sani. Secondo i ricercatori, ciò indica che la formazione delle fibre dipende dall’età.

Il terzo studio, con ricercatori provenienti da Stati Uniti, Canada e Belgio, ha dimostrato TMEM106B nel tessuto cerebrale di pazienti deceduti con malattia TDP-43, paralisi sopranucleare progressiva o demenza da “corpi di Lewy”.³ Secondo i ricercatori, il fatto che TMEM106B sia presente in alte concentrazioni suggerisce che dovrebbe essere posta maggiore attenzione su questa proteina e sulla sua possibile relazione con lo sviluppo o l’accelerazione di varie malattie neurodegenerative.

Riferimenti

1. Jiang YX, Cao O, Sawaya MR, et al. Le fibre amiloidi in FTLD-TDP sono costituite da TMEM106B e non da TDP-43. temperare la natura. 2022; 605: 304-9.
2. Schweighauser M, Arseni D, Bacioglu M, et al. Formazione dipendente dall’età di filamenti amiloidi TMEM106B nel cervello umano. temperare la natura. 2022; 605: 310-4.
3. Chang A, XiangX, Wang J, et al. Fibrillazione omotipica TMEM106B in varie malattie neurodegenerative. 2022; 185: 1346-55.

Commenti della dott.ssa ricercatrice/dottora Marie-Paul Van Engelen, Alzheimer’s Center Amsterdam

“È interessante notare che 3 gruppi di ricerca hanno trovato indipendentemente fibre TMEM106B nel cervello di pazienti con malattie neurodegenerative, inclusa la FTD causata dalla patologia TDP-43. Contrariamente alle aspettative, i gruppi di ricerca hanno trovato fibre TMEM106B invece delle fibre TDP-43. Le fibre TMEM106B sono una nuova scoperta nella ricerca. La maggior parte degli studi precedenti utilizzava anticorpi “N-terminale” per etichettare la proteina. Ma in TMEM106B, il C-terminale trasforma la proteina in fibrille. Questo potrebbe spiegare perché questi aggregati non sono stati rilevati per così tanto tempo. “

Metti in prospettiva

Questi risultati intriganti sollevano più domande di quante ne rispondano. La cosa più importante è sapere se le fibre TMEM106B contribuiscono alla patologia delle malattie neurodegenerative e se esiste una relazione specifica con TDP-43. Questa fibra è tossica da sola o stimola l’accumulo di altre proteine, come il TDP-43. Cosa porta alla formazione delle fibre? Queste sono tutte domande che rimangono senza risposta al momento, ma devono essere esplorate in futuro. È anche degno di nota il fatto che le fibrille TMEM106B siano state trovate anche negli anziani sani. Ciò può significare che le fibre TMEM106B si verificano nell’invecchiamento “normale” e nelle malattie neurodegenerative. È importante indagare ulteriormente sul potenziale danno alla fibrina, al fine di mettere in prospettiva i risultati attuali”.

Segni vitali specifici FTD

“Conduciamo la nostra ricerca sulla proteina TDP-43, che si verifica in circa la metà dei pazienti con FTD. La mia ricerca di dottorato si concentra sul miglioramento della diagnosi di FTD. Il nostro obiettivo è trovare biomarcatori specifici di FTD che possono essere rilevati all’inizio del processo patologico.Analizziamo il liquido cerebrospinale da pazienti vivi per TDP-43 Precedenti ricerche FTD hanno collegato la codificazione del gene TMEM106B a FTD, inclusa la variazione genetica in TMEM106BLocus è stato identificato come un fattore di rischio per FTD causato da inclusioni di TDP-43. Questo è particolarmente vero per i pazienti con GRN-salto.”

“Ancora una volta i processi alla base dello sviluppo dell’FTD sembrano essere molto complessi. Se capiamo meglio come funziona tutto e come tutto è connesso, potremmo essere in grado di sviluppare un farmaco mirato, ma prima è necessaria più ricerca di base”.