Il trattamento del cancro come gioco evolutivo

Per i pazienti con cancro metastatico, il trattamento standard consiste nel prescrivere la dose massima tollerata (MTD) di chemioterapia o immunoterapia. Ma è questa l’unica opzione, per non parlare della migliore opzione? “Nel caso della MTD, le cellule tumorali che rispondono a questo trattamento specifico vengono distrutte, ma le cellule che non rispondono sopravvivono”, afferma Katerina Stankova, professoressa associata presso il Dipartimento di Ingegneria dei Sistemi e dei Servizi. Ciò si traduce in cicli di trattamento che spesso devono essere interrotti se gli effetti collaterali diventano troppo gravi, per poi essere ripresi se il cancro si ripresenta o progredisce. “Si investe molto denaro nello sviluppo di nuovi 'farmaci miracolosi', ma vediamo ancora pazienti che sviluppano resistenza dopo pochi mesi. E se il problema più grande non fosse il trattamento che stanno ricevendo, ma la mancanza di una strategia dietro il suo dosaggio?”

Giochi evolutivi

In qualità di esperta di teoria dei giochi, Stankova sa tutto sulla strategia. La teoria dei giochi, chiamata anche scienza della strategia, è un metodo matematico per modellare e analizzare le interazioni tra diverse parti, i giocatori, che influenzano i reciproci risultati. “La teoria dei giochi classica è stata sviluppata in economia. Ciò presuppone che i giocatori siano decisori razionali, alla ricerca della migliore strategia per ottenere il risultato desiderato. Inoltre, esiste la teoria dei giochi evolutiva, in cui i giocatori non scelgono tanto le loro strategie quanto le ereditano , guidato dalla selezione naturale. Può anche essere descritto dal cancro in termini di un gioco evolutivo. “Le cellule tumorali non prendono una decisione razionale per diventare più resistenti al trattamento; la resistenza è spesso causata da mutazioni casuali. Adattamenti che aiutano il sistema in evoluzione proliferare e sopravvivere alla fine prevarrà”, afferma.

Tuttavia, nel trattamento del cancro c’è un altro attore coinvolto: il medico, che è il decisore razionale. Staňková è particolarmente interessata a questa combinazione. “Nel mio lavoro indago l'interazione tra attori umani, razionali ed evolutivi all'interno di sistemi in evoluzione.” Lei modella questo come i cosiddetti giochi evolutivi Stackelberg (SEG), giochi tra un leader razionale e seguaci sofisticati. “Voglio utilizzare questi modelli matematici per arrivare a strategie di trattamento che avvantaggiano i singoli pazienti affetti da cancro. Ogni paziente può rispondere in modo diverso al trattamento e richiederà trattamenti diversi nel corso del processo. Ciò può includere la riduzione graduale delle dosi o l'adozione strategica di pause tra i trattamenti .” Vuoi evitare punti di tossicità eccessiva e vuoi anche evitare di distruggere tutte le cellule tumorali sensibili al trattamento. Una nuova strategia di questo tipo potrebbe aiutare a controllare le cellule resistenti, che competono per risorse limitate nel tumore con quelle che rispondono al trattamento.

Questo approccio ha già raggiunto il successo. Staňková collabora con lei Centro di Eccellenza per la Terapia Evolutiva presso il Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida. Moffitt è un pioniere nel campo della terapia evolutiva, avendo condotto i primi studi clinici sulla terapia evolutiva del cancro alla prostata. “Sulla base dei modelli che io e i miei colleghi abbiamo sviluppato, è stato sviluppato un semplice protocollo per controllare i tumori. Ciò significa che il trattamento viene somministrato fino a quando un particolare biomarcatore non diminuisce del 50%, dopodiché il trattamento viene interrotto finché la massa tumorale non ritorna al livello originale. Questo è stato ripetuto più e più volte. Come ci aspettavamo, l’arco temporale in cui ciò si è verificato variava da paziente a paziente. Ciò ha creato percorsi di trattamento individuali. Tali modelli e protocolli vengono lentamente utilizzati in tutto il mondo.

Nel suo ultimo progetto, per il quale ha ricevuto una sovvenzione Vidi di 800.000 euro, Staňková sta cercando un modo per combattere la resistenza al trattamento nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, in uno studio clinico presso l'Erasmus Medical Center. “È una sfida complessa, perché questo tipo di cancro ha molte varianti genetiche diverse. Ciò significa che la resistenza può svilupparsi in molti modi e molto rapidamente.” In primo luogo, dobbiamo vedere se i nostri modelli evolutivi della teoria dei giochi sono ancora utili per capire cosa sta succedendo. Una volta in grado di prevedere come progredirà la malattia nei pazienti che ricevono un trattamento standard, possiamo fornire suggerimenti per ottenere risultati migliori attraverso diversi obiettivi terapeutici.

“Come per ogni problema di teoria dei giochi, la prima domanda che un medico dovrebbe porsi è: ‘Qual è l’obiettivo del trattamento?’” continua Stankova. “Per molti anni l'attenzione si è concentrata sulla cura del cancro. Ma cosa succede se ciò non è realistico a causa delle metastasi, o cosa succede se il rischio di gravi danni chemioterapici con un trattamento curativo è troppo grande? Un altro obiettivo potrebbe essere quello di offrire ai pazienti la massima qualità possibile della vita il più a lungo possibile.”
Anche la definizione di qualità della vita varia da paziente a paziente, come ho imparato attraverso il contatto con i pazienti e gli studi clinici a cui ho partecipato. “Per alcuni, vivere abbastanza a lungo da vedere nascere i propri nipoti; Altri vogliono poter continuare un hobby come la vela durante i periodi di non trattamento. Altri ancora vogliono il trattamento più aggressivo possibile, anche se le possibilità di una cura sono scarse. Puoi formulare tutto questo matematicamente nei tuoi modelli di ottimizzazione e trovare opzioni per diversi protocolli di trattamento per ciascun paziente.

Idealmente, ogni paziente dovrebbe ricevere un trattamento personalizzato basato sulla risposta e sulle preferenze personali, ritiene Stankova. “Ciò significa passare dalla pratica attuale in cui i medici spesso decidono cosa è meglio per i loro pazienti a un trattamento incentrato sul paziente. Per decenni l'attenzione si è concentrata sulle cure miracolose. Abbiamo bisogno di nuove tattiche e per questo dobbiamo unire le forze.” già messo in pratica dal Developmental Tumor Board del Moffitt Cancer Center. “Al Moffitt, un team di oncologi, biologi, matematici, informatici, ecc., esamina i casi complessi da una prospettiva sistemica. Analizza il quadro clinico che trattiamo il paziente da tutte le angolazioni possibili e progettare il trattamento che meglio si adatta all’individuo.

Adottando un approccio sistemico alla ricerca, Stankova è entrata a far parte della School of Technology, Policy and Management (TPM) nel 2021. Con Samantha Copeland, Erin Grossman e Saba Hinrichs-Krabels, ha fondato l'Health Systems Science Institute per applicare una prospettiva sistemica a problemi complessi sfide nel settore sanitario, come il trattamento del cancro. “Il cancro come malattia è un delicato sistema evolutivo nel corpo umano. Se si ingrandisce il livello medio si trovano medici, pazienti, compagnie di assicurazione, ecc., e le loro norme, valori e decisioni. Al di sopra ci si trova a il livello del sistema sanitario olandese e il tema dell’economia sanitaria.
“Quali aggiustamenti sono necessari a tutti questi livelli se vogliamo trattare tutti i malati di cancro con questo approccio evolutivo? Ciò significherebbe grandi cambiamenti al sistema attuale se questo diventasse lo standard di cura. Ad esempio, da un lato, un trattamento diffuso sarebbe risparmiare farmaci costosi”. D'altra parte, ciò significherà più esami sui pazienti e sui dipendenti che li conducono.

Più lontano, i giochi evolutivi possono essere utilizzati per affrontare sfide in molti campi, come la ricerca sulla gestione della pesca in cui Stankova è stata recentemente coinvolta. “Se il sistema è stressato dalla pesca eccessiva, i pesci risponderanno nel tempo adattandosi a un tratto evolutivo, come la dimensione”. Questo particolare studio ha rilevato che strategie come la riduzione delle catture o l’aumento delle dimensioni delle reti da pesca hanno prodotto i migliori rendimenti a lungo termine. “Che si tratti di gestione della pesca, controllo dei parassiti, resistenza batterica o trattamento del cancro, fornisco una rappresentazione matematica delle proprietà con le quali possiamo ridurre, eliminare o proteggere il sistema in evoluzione, ove appropriato”.

Strategia di estinzione

Torniamo all’assistenza sanitaria: se riusciamo a tenere sotto controllo il cancro più a lungo con trattamenti evolutivi, i pazienti moriranno per altre cause. Il loro cancro può quindi diventare cronico, come altre malattie incurabili come il diabete. Controintuitivamente, questo potrebbe aprire nuove strade per la guarigione a lungo termine. Forse in futuro potremo adottare un’altra strategia di leader razionali contro i regimi in evoluzione: la strategia dell’estinzione. Sfortunatamente, noi come specie siamo molto bravi a causare l’estinzione di altre specie. “Raggiungiamo questo obiettivo esercitando una pressione selettiva su di esso per un certo periodo di tempo, fino a quando un evento catastrofico come un terremoto mette fine a tutto”, spiega Stankova. “L'idea è che possiamo applicare una tattica simile al cancro, ma per una buona ragione. Invece di aspettare che la risposta al trattamento diminuisca, possiamo intervenire radicalmente nel momento della risposta per spingere il sistema in evoluzione al di sotto della soglia di estinzione. Ma finché non ne sapremo di più su come risponde esattamente la malattia, questa linea di condotta è ancora molto rischiosa.